探索快速 CAR-T 製造對癌症治療的益處
近年來，CAR-T細胞療法已成為一種革命性的癌症治療方法，展現出良好且相對持久的效果。對於多發性骨髓瘤和某些淋巴瘤等難治性復發癌症患者來說，它尤其具有顛覆性的意義。1,2 實現70-90％的完全緩解率。 3 CAR-T療法的原理是改造患者自身的T細胞，使其表達「嵌合抗原受體」（CAR），該受體可以與癌細胞上的抗原結合，從而殺死癌細胞。 CAR-T細胞在患者體內增殖，被認為是一種“活體藥物”，已顯示出治癒癌症的能力。
不幸的是，全球大多數患者仍然無法獲得CAR-T療法。這些療法價格昂貴，有些甚至高達50萬美元。自體CAR-T產品的製造成本（COG）估計為每劑95,780美元。6 CAR-T療法的傳統生產流程主要集中化，流程冗長複雜，因此從靜脈到靜脈的轉化時間通常長達3-5週。6這對患者來說意味著太長的等待時間。為了讓CAR-T細胞療法充分惠及患者，整個領域都在努力降低成本並縮短生產時間。
目前的製造過程涉及從樣品提取到處理的多個步驟 - 包括免疫磁性細胞分離、細胞活化、基因工程、擴增、洗滌和濃縮、培養基交換和進一步配製（圖 1）。
這種方法需要預先準備大量的細胞——理想情況下，白血球培養皿中需要超過10億個細胞——並且需要長時間的細胞培養才能獲得數億個CAR-T細胞，從而達到最佳劑量。長時間的體外增殖會降低CAR-T細胞的效力和壽命，可能降低其治療效果，並增加特定癌症類型復發的風險。2,3
讓CAR-T療法生產更貼近患者
較長的準備時間和療效降低的風險凸顯了CAR-T療法亟需一種新型的、分散式的生產工藝，以提高這些可能改變人生的療法的有效性和可及性。一種新型的快速CAR-T生產流程有望突破這些障礙，為小規模、現場生產提供更有效率、更經濟的途徑。1 此工作流程跳過了 T 細胞 生前o 擴展階段，簡化生產並縮短從白血球分離術到輸注的時間。1
經過短暫的轉導期後，細胞將經過清洗和濃縮，然後重新輸注到患者體內，在那裡增殖並發揮功能（圖2）。 CAR-T細胞的快速製備過程最快可在24小時內完成。2,3,4，在實施快速放行品質控制後，可望將靜脈間時間縮短至一週以內。快速流程省去了培養步驟，有助於降低成本和勞動力。
提高效力並減少樣品需求
新方法減少了 T 細胞耗竭，使 CAR-T 細胞的效力提高了 100 倍，同時僅含有 3 萬個 CAR-T 細胞。2,4 此外，與傳統的 CAR-T 細胞相比，這些細胞表現出更強的干性、更少的衰竭表型以及更強的增殖和殺傷功能。3 這種較小的劑量導致所需的細胞數量較少，因此，leukopak 不再是製造 CAR-T 的唯一來源，而侵入性較小且更具成本效益的周邊血液成為另一種來源。8
有希望的臨床結果
在臨床試驗中，優化的快速 CAR-T 療法已經顯示出顯著的效果，患者早期就經歷了深度緩解，許多患者無需額外治療即可實現長期緩解。3 此外，CAR-T 細胞表現在給藥後可持續長達六個月，比傳統 CAR-T 療法具有更持久的效果。 2 這在一定程度上是由於 CAR-T 細胞中「記憶」表型的維持，這種表型在體內表現出更強的持久性，支持延長癌症控制時間並提高緩解持久性。4 除此之外，臨床前和臨床研究均表明，體外和體內擴增率更高，可增強免疫反應並加快緩解速度。值得注意的是，許多患者在輸注後僅14天內就達到了微小殘留病灶陰性緩解，這凸顯了這些療法的療效增強。3
醫療保健系統的多方面優勢
其優勢遠不止於此。小劑量快速生產還能降低生產成本。將創新解決方案應用於CAR-T生產，每劑生產成本可大幅降低至15,000美元以下，不到傳統生產方法財務支出的一半。5 在地化、快速的 CAR-T 療法製造非常適合醫院環境，透過消除物流步驟，可以提高對患者需求的反應能力並最大限度地減少運輸時間，這對於 CAR-T 療法的功效和及時交付至關重要。
分散式 CAR-T 生產的端到端解決方案
封閉式生產單元和自動化流程等最新技術進步對於保持CAR-T細胞療法生產的可控性和一致性，並透過減少人工時間降低成本至關重要。一個全新的端到端平台將具有獨特的優勢，能夠完成這項全新的三步驟流程，從而實現精簡、分散的快速CAR-T療法生產。5 新開發的 MARS® Atlas是一個緊湊的模組化平台，涵蓋了完整的CAR-T生產流程，從細胞分離、基因改造到患者回輸準備，所有流程均可在24至48小時內完成。第一個模組使用50奈米磁性奈米珠分離T細胞，確保精準的CD4和CD8細胞篩選。第二個模組在封閉的培養環境中進行轉導，從而安全且穩定地生產CAR-T細胞。
最終模組採用磁力或聲波方法將CAR-T細胞純化至靜脈注射溶液或凍存液中，無需使用多個獨立設備，並降低了成本和空間要求。該平台的高效生產能夠從週邊血液或新鮮/冷凍白血球培養物中快速生產CAR-T細胞，從而支持更快的小規模CAR-T療法生產。該過程正在透過快速品質控制測試進行驗證，以確保快速放行產品，從而縮短靜脈到靜脈的給藥時間。
初步研究表明，使用 MARS® Atlas快速CAR-T製造方法，CAR-T細胞表現出提高的複製潛力，並在七天的共培養期內有效殺死目標腫瘤細胞（圖3）。
為「即時照護」的個人化癌症治療鋪路
分散式、小劑量快速CAR-T細胞療法生產，採用整合式端到端封閉系統，代表了個人化醫療領域一個充滿希望的新領域，解決了對傳統化療無效的患者獲得治療的迫切需求。透過讓CAR-T生產更貼近護理點，醫療保健系統無需大量資本投入即可採用這些技術，從而提高細胞療法的成本效益和可及性。展望未來，這項開創性的技術很可能為未來針對更廣泛疾病的個人化細胞療法創新奠定基礎。
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參考
1. Svoboda J, Landsburg DJ, Nasta SD 等。裝甲huCART19-IL18在抗CD19 CAR-T細胞治療後進展的復發/難治性淋巴瘤患者的安全性和有效性。 《臨床腫瘤學雜誌》。 2024;42(16_suppl):7004-7004。 doi:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.7004
2. Dickinson MJ, Barba P, Jäger U 等。一種新型自體CAR-T療法，保留T細胞乾性的YTB323在臨床前和早期臨床開發中顯示出增強的CAR-T細胞療效。 《癌症發現》。 2023;13(9):1982-1997。 doi:10.1158/2159-8290.CD-22-1276
3. Yang J, He J, Zhang X, et al. 新型抗CD19 CAR-T療法的次日生產，用於治療B細胞急性淋巴細胞白血病：首次人體臨床研究。 《血癌雜誌》2022;12(7):104. doi:10.1038/s41408-022-00694-6
4. Ghassemi S, Durgin JS, Nunez-Cruz S 等。非活化強效 CAR-T 細胞的快速製備。 《自然生物醫學工程》2022;6(2):118-128。 doi:10.1038/s41551-021-00842-6
5. Harrison RP, Ruck S, Medcalf N, Rafiq QA. 細胞和基因療法的分散化生產：克服挑戰，發現機會。 《細胞治療》。 2017;19(10):1140-1151。 doi:10.1016/j.jcyt.2017.07.005
6. Harrison RP, Zylberberg E, Ellison S, Levine BL. 嵌合抗原受體T細胞療法生產：離岸生產對產品總成本影響的建模。 《細胞療法》。 2019;21(2):224-233。 doi:10.1016/j.jcyt.2019.01.003。
7. Willyard C. 努力降低突破性癌症療法的成本：只要我們能降低CAR-T細胞的成本，它就能徹底改變多種疾病的治療。 《生物科技與健康》。 2024年4月12日。網址： https://www.technologyreview.com/2024/04/12/1091161/car-t-cancer-therapy-treatment-expense/.
8. Daniel A. 等人，Ingenui-T 的開發，一種用於從全血開始快速自體 CAR-T 細胞製造的新型靜脈間解決方案，用於治療自體免疫疾病，bioRxiv，2024 年 1 月 24 日
